翻译人员：晔神 等
摘要
背景：浅快呼吸指数 （RSBI），是呼吸频率（RR）和潮气量（VT）之间的比值，是最广泛使用的预测脱机结果的指标之一。而膈肌在产生VT方面起着主要的作用，在膈肌功能障碍的情况下辅助呼吸肌会参与。如果这在脱机试验中出现，则可能会出现迟发的脱机拔管失败，因为辅助呼吸肌比膈肌更容易疲劳。因此，我们假设传统 RSBI的VT可以由超声评估的膈肌位移（DD）代替。我们将这一新指数命名为膈肌RSBI（D-RSBI）。这项研究的目的是比较传统的RSBI和D-RSBI在准备脱机的患者中预测脱机失败的效能。
方法：我们进行了一项前瞻性观察性研究。在T管自主呼吸试验（SBT）期间我们同时采用M-型超声以及RSBI评价右侧膈肌位移（即，DD）。记录脱机试验的结果、机械通气的时间、住ICU时间和住院时间以及住院死亡率。使用受试者操作特性（ROC）曲线来评价D-RSBI 和RSBI的诊断准确性。
结果：我们纳入了51例接受机械通气超过48小时并计划进行SBT的患者。其中大多数患者，34例（66%），成功脱机。脱机失败 17 例中，11例（64%） 不得不在SBT过程中重新上机，3例（18%）在拔管后48小时内再插管，3例（18%）在拔管后48小时内接受了无创通气支持。D-RSBI和RSBI的ROC 曲线下面积分别为0.89和0.72（P = 0.006）。
结论：D-RSBI（RR/DD）比传统 RSBI（RR/VT）预测脱机结果更加准确。
关键词：浅快呼吸，膈肌位移，超声，自主呼吸试验，脱机
背景
在大多数患者，当引起急性呼吸衰竭的原发疾病得到改善的时候，能够脱离机械通气[1]。然而，仍然会有一系列患者（20—30%）出现呼吸机依赖，长期需要机械通气支持[2]。此外，拔管失败与死亡率增加的风险相关，约40%到50%[3]。
脱机失败的主要决定因素之一是膈肌的实际机械负荷与其耐受机械负荷的能力之间不平衡[4-7]。因此，在任何脱机尝试之前评价膈肌功能是重要的。然而，尽管提示膈肌功能障碍在呼吸机依赖中的重要作用的证据越来越多[8-11]，但是在重症监护病房（ICU）中膈肌功能的监测仍然缺乏[12]。对膈肌力量的直接评估是根据膈神经刺激时对最大跨膈压力的测量（颤搐阻塞技术[twitch-occlusion technique]）或膈肌的张力-时间指数[13，14]。这些测量结果，虽然在研究中有应用，但是是有创的，技术要求很高，并且需要相当多的专业知识[12]。膈肌超声作为一种简单、无创的床旁实施的方法，最近用来确定自主呼吸或辅助通气期间的膈肌位移（DD）[15，16]。DD反映了膈肌在吸气阶段产生力和潮气量的能力[17，18]。膈肌功能障碍（定义为 DD < 10mm）是预测内科ICU患者脱机失败的指标[19]。
脱机失败本质上是多因素造成的；可以由膈肌功能障碍，机械负荷过大，脱机诱发的心血管功能障碍或清除分泌物的能力降低等引起。因此，认为单一的参数，仅仅考虑了诸多变量中的一个，就能够预测脱机失败的想法是很天真的。大多数医生只是看看病人的能力能否耐受自主呼吸试验（SBT），有没有呼吸窘迫，就来判断脱机成功或失败[20-22]。有更加量化的方法考虑了SBT期间的呼吸频率（RR）和VT。RR/VT比值，即快速浅呼吸指数（RSBI），是最常用的预测脱机结果的临床指标之一，反映了在脱机试验中呼吸肌的机械负荷与其耐受机械负荷的能力之间的平衡[23–25]。然而，RSBI预测脱机结果的敏感度和特异度变化很大[26-28]。
虽然在健康个体，膈肌在产生VT中起到重要的作用，如果膈肌的能力受损，辅助呼吸肌能够在有限的时间内发挥作用，比如在SBT期间。然而，由于辅助呼吸肌的能力及耐力均远不及膈肌[29，30]，辅助呼吸肌疲劳将可能导致在随后的几个小时中发生脱机失败。我们推测辅助呼吸肌对 VT的贡献可以掩盖膈肌功能障碍，因而损害RSBI的诊断准确性。
因此，我们推测，以DD代替VT计算RSBI，即计算膈肌RSBI（D-RSBI，RR/DD），会比传统RSBI更加准确。在本研究中，我们比较新的指数，即D-RSBI，和传统的 RSBI 预测脱机结果的能力。
研究方法
研究对象
这是一项前瞻性的观察性研究，研究在意大利费拉拉的S. Anna大学医院的ICU中进行，历时8个月（2014年7月至 2015年3月）。本研究由我们单位的伦理委员会审查通过（Azienda Ospedaliero-Universitaria 费拉拉伦理委员会，方案编号：138-2012）。从每例患者或亲属取得知情同意。我们临床研究已在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT02696018）。
参与研究的所有患者均为首次进行SBT。气管插管和机械通气治疗超过48 小时的患者有资格入选，同时需要满足所有以下条件： （a）引起急性呼吸衰竭的原发疾病得到临床改善；（b）足够的咳嗽反射能力；（c）没有过多的和（或）脓性的气管、支气管分泌物：（d）心血管状态稳定（即，心率<120 次/分；收缩压90-160毫米汞柱；没有使用或极低剂量的血管活性药物，即，多巴胺或多巴酚丁胺<5μg/kg/min或去甲肾上腺素<0.05μg/kg/min；（e）稳定的代谢状态（即，电解质和血糖在正常范围内，体温< 38°C，血红蛋白≥8—10g/dL）；（f）氧和足够[即吸入氧浓度（FiO2）≤0.5时动脉血氧饱和度（SaO2）>92%，或动脉氧分压与吸入氧浓度比值（PaO2/FiO2）≥150毫米汞柱，呼气末正压（PEEP）均需≤8cmH2O]；（g）足够的肺功能（即，RR≤30次/min且VT≥5毫升/公斤理想体重（IBW），并没有明显的呼吸性酸中毒）；和（h）Richmond躁动与镇静量表（RAS）评分介于-1和+1 [31，32]。
排除标准如下：（a） 年龄<18 岁；（b） 怀孕；（c）有胸腔闭式引流、 气胸、或纵隔气肿；（d）存在的连枷胸或肋骨骨折；（e）神经肌肉疾病；（f）研究前48小时之内使用过肌松剂；（g）存在膈肌麻痹病史或经超声检查新发现的单侧膈肌麻痹或单侧膈肌矛盾运动。
决定进行 SBT试验、拔管、以及在SBT期间或结束时重新上机的权力在患者的主管医生（该医生不知晓膈肌超声的结果）。请参阅附加文件1获得进一步信息。
如果患者成功拔管并且自主呼吸超过48小时，则记录为脱机成功。在SBT期间或结束时重新上机、拔管48小时之内再插管或进行无创通气（NIV）则记录为脱机失败。
研究设计
纳入研究的患者通过T管进行SBT，FiO2与之前机械通气时的FiO2设定在同一水平[33]。SBT开始后30分钟进行右侧及左侧膈肌的超声扫描，或在SBT失败重新上机前的即刻进行。患者均半卧位，床头抬高 30°到 45°。如果超声发现患者一侧膈肌麻痹或矛盾运动，该患者则被剔除出研究。图1详细描述了研究流程的时间表。膈肌位移的测量使用标准化的超声测量技术 （图2）[19]。附加文件1中详细介绍了超声评估膈肌的技术和超声指数的可重复性分析。
SBT期间使用便携式肺活量测量仪测量RR 和VT（MicroLoop 肺活量计；CareFusion公司，圣迭戈，美国），仪器及测量符合美国胸科学会（ATS）的标准。每天均使用根据ATS指南制定的标准化技术对系统进行较准[34]。根据国际的临床标准，最大吸气压力的测量来自在功能残气量时对抗闭合气道的最大吸气努力，我们使用便携式压力计（MicroRPM™；CareFusion公司，圣迭戈，美国）对其进行测量[35，36]。获得的最大的吸气负压在压力表屏幕上显示为红色，取三次测量的最大负值记录为最大吸气压力（MIP）。每隔1到2分钟进行前述的三次测量。
统计分析
用受试者操作特性（ROC） 曲线研究D-RSBI和RSBI、DD、RR、MIP的诊断准确性。对于每个ROC曲线，我们应用Youden指数计算敏感性、特异性、阳性和阴性预测值（即PPV和NPV）、准确性以及最佳诊断界值。D-RSBI和RSBI的ROC曲线下面积（AUROC）的比较方法如DeLong等人所述[37]。以AUROC诊断准确性超过0.80为依据计算样本量。因此，假设脱机失败的发生率是31% [32]，则证明D-RSBI可以准确预测脱机失败，若I类错误概率为0.10且II类错误概率为0.10（即90%的把握度），计算得出样本量为35例认为是足够的。再考虑到预计有10%的脱落率（拒绝参加或干预中断）， 我们的样本量定为40例。
连续变量数据以均值 ± 标准差（SD）或中位数和四分位范围（IQR）表现，分类变量数据以绝对或相对频率（%）表现。用Kolmogorov-Smirnov检验判断变量分布的正态性。简单相关性采用Pearson相关系数判定，以R2 和P值表现。使用非配对Student t检验或Mann-Whitney U检验比较中脱机成功与失败组间的连续变量，使用卡方检验或 Fisher 精确概率法分析分类变量的差异。DD值的组内差异使用单因素方差分析和Bonferroni 事后分析。所有的统计分析均为双侧检验，P值等于或小于0.05认为存在统计学显著性。
使用多元 logistic 回归模型来估计调整协变量（MIP，脓毒症，开始SBT之前的MV时间）之后的D-RSBI和脱机失败的相关性。DD 测量的重复性被表示为类内相关系数（ICC）。重复性的系数根据英国标准协会重复性系数（重复测量的差异的两倍标准差）计算。使用 SPSS 20.0统计软件（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行统计分析。
结果
图3为研究的流程图。我们筛选了67例患者，其中55例符合研究纳入标准。排除的原因是胸腔闭式引流、 原发性神经肌肉疾病，肋骨骨折和机械通气不足48小时。另有4例患者因膈肌超声检查时发现一侧膈肌麻痹而被排除。最终纳入51例患者并进行了分析。34例（66%）患者成功脱机 。在脱机失败的患者中，11例（64%）未能完成SBT，原因包括出现明显的呼吸困难（6 例）、心血管不稳定（2例）、饱和度下降（1例）、气管支气管分泌物过多（2例）。3例患者（18%）拔管后48小时内重新插管，因为气管、支气管分泌过多和咳嗽反射受损，另1例为血压逐渐升高及饱和度变差。3例患者（18%）拔管后48小时内需要NIV支持，因为出现了进展性的呼吸困难伴饱和度下降，心血管状态是稳定的。
纳入研究的患者的临床和生理特征列于表1。在脱机成功和脱机失败组，除因脓毒症而需要机械通气的患者比例外（P=0.035），两组患者之间在脱机前的各项指标无统计学显著性差异。RSBI和D-RSBI在脱机成功和脱机失败患者的组间差异显著（表2）。和脱机失败的患者相比，脱机成功的患者的住院时间和住ICU时间显著降低。在成功脱机的患者中，34例中有3例住院死亡，而脱机失败的17例患者中住院死亡6例（表2）。此外，在DD值方面，与因心衰（17.4 ± 4.1 mm）或因其他原因需要MV入院（19.7 ± 7.0 mm）的患者相比，因脓毒症入院的患者DD较低（8.5 ± 3.2 mm；与前二者比较P均<0.0001）。此外，DD和MIP具有统计学相关性（R2 = 0.60；P < 0.001）。
表3为预测脱机的各个指标的ROC分析结果，包括：D-RSBI、RSBI、DD、RR，和MIP。D-RSBI的诊断准确性结果最佳（AUROC = 0.89；P < 0.0001）（表3）。以D-RSBI > 1.3呼吸/min/mm为界值，诊断灵敏度为94.1%、 特异度为64.7%，PPV为57.1 %，NPV为95.6%。图4显示了RSBI与D-RSBI显著相关（R2 = 0.67；P< 0.001）。
值得注意的是，D-RSBI的AUROC显著不同于RSBI（0.89 与 0.72；P = 0.006）（图5）。
单因素分析显示，脱机失败最相关的决定因素是脓毒症（作为引起机械通气的原因）（表 1）、脱机之前的D-RSBI、MIP和机械通气时间（表2）。多因素分析表明，只有D-RSBI是脱机失败的独立预测因素（比值比[OR]： 1.29；95%可信区间 [CI]：1.09—1.53）（表4）。
DD的同一观察者的可靠性ICC是0.986（95 % CI：0.975—0.992） ，观察者间的可靠性ICC是0.976（95 % CI：0.943 – 0.98）。同一观察者的重复性系数为0.7mm，观察者间的重复性系数为0.9mm。
根据研究方案，4例患者因一侧膈肌麻痹而被排除。无膈肌麻痹患者的DD平均值为1.5 ± 0.6，RSBI中位数为82（75—128），D-RSBI中位数为3.1（2.5-3.3）。3例接受气管切开术的患者转到长期住院病房并继续脱机的过程，其中1例患者初次SBT之后5天成功脱机。
讨论
在不同ICU患者人群，以DD取代VT计算RSBI可以作为传统的预测脱机指标的重要的替代指标，本研究为此提供了证据。评估脱机的指标与临床的认识有关。事实上，病人一旦能够维持自主呼吸就应该拔管，以避免呼吸机相关的膈肌功能障碍、感染、住ICU时间和住院时间的延长[38，39]；另一方面，再插管导致患者不良的预后，虽然拔管失败和预后不良二者实质上相关但是并不清楚是不是前者导致了后者[3]。有意思的是，脱机尝试失败的患者住ICU时间和住院时间更长，死亡率更高（表2）。理想的预测指标应反映所有可能导致脱机失败的病理生理因素，包括呼吸肌的机械负荷过高、膈肌功能受损、脱机诱发的心脏衰竭和保持气道开放与清除分泌物的能力下降。这些因素的大部分会导致呼吸浅快，这也解释了在Yang和Tobin的研究中[24]考虑RR和VT的比值的理由。而令人意外的是，在我们的研究中，脱机失败的患者的RSBI很低[63（37-90）呼吸/min/L] ，远低于在Yang和Tobin的研究[24]所述的预测脱机失败的阈值105。然而，在其它的一些研究中报告的RSBI预测值的范围很大，这可能反映了不同的研究方法、临床结局的分类和患者的人群[22，40]。呼吸肌疲劳和RSBI之间的关系此前已受到质疑。Tobin等人的研究[23]表明，患者可以在开始脱机的即刻即表现出浅快呼吸，远早于肌肉疲劳的出现。因此，他们推测相比于呼吸肌疲劳本身，RSBI更多地反映了避免呼吸肌疲劳的代偿机制的恢复。所以，浅快呼吸可能表现了呼吸肌的机械负荷及呼吸肌应对机械负荷的实际能力之间的平衡。我们以DD取代VT进行RSBI的计算，从而提出一种新的指标（D-RSBI），这一指标与脱机失败独立相关，其诊断准确性优于RSBI和其他脱机结局的预测因子（DD和MIP）。我们推测，D-RSBI更加准确是因为较之VT，DD更接近膈肌功能的反映。事实上，在膈肌功能障碍的情况下，膈肌运动减弱，辅助呼吸肌承担更大的产生VT的作用[29，30]。在这些情况下，与DD相比，VT与膈肌功能的联系较差，而 DD反映了膈肌产生吸气容量的能力，因此，是真正的膈肌对VT贡献的体现[41]。
与基于仔细观察的临床判断相比，许多专家认为预测脱机结果的理论根据不足[20-22]。事实上，多数预测脱机结果的指标没有经受住时间的考验，并且自Milic-Emili发表的那篇影响深远的评论[42]以降，关于脱机预测指标是否有用的争论就是重症医学领域的一个经典的话题。然而，尽管仔细的临床观察仍然是决定拔管的最重要的一项参考，但结合一些相对容易获得的参数，如D-RSBI（也考虑到重症患者的床边超声的使用越来越多）， 至少可以在临床医生进行决策的时候提供支持的证据。
膈肌超声是无痛、无创、易于操作的床旁工具[15，43，44]并且不必需要患者合作。检查需要标准的超声设备，在大多数ICU都能满足。最近，M型膈肌超声已经在健康个体[16，45] 和进行SBT的患者[19]人群中应用，进行 DD的测量，即在自主或辅助呼吸中膈肌的位移（图 2）。在我们的患者中，脱机成功的患者的DD均显著高于脱机失败的患者（表 2）。然而，当我们将DD的诊断准确性与其它脱机预测指标相比较时，包括 D-RSBI、RSBI和MIP，我们发现D-RSBI优于DD。这也证实了D-RSBI的可用性，这一指数不仅反映膈肌功能，也存在于浅快呼吸中，后者是SBT过程中呼吸负荷与呼吸肌应对负荷的能力不平衡的表现。Kim及其同事[19]比较了DD和RSBI预测脱机失败的准确性，发现二者是相似的，虽然两个指数的AUROC都相对较窄（DD的AUROC范围从0.61到0.68；RSBI的AUROC为 0.58）。这似乎证实了DD的诊断准确性在D-RSBI中因与RR相结合而得到了极大的提高。然而，很难将我们的结果与Kim等的结果相比较，因为在后者的这项研究中[19]，脱机的失败率（超过66%）比我们的研究高很多。我们推测，这是因为Kim及其同事的研究对象人群已经属于“脱机困难”这一类的患者，而我们的患者均为初次尝试脱机。
膈肌功能障碍此前已被认为与肌肉萎缩、心衰、能量底物不足和感染性休克相关[46-49]。根据研究报告，脓毒症与膈肌功能障碍的关系既有肌病的因素也有神经病的因素，其对膈肌的损害既有功能性的（某些特定的力的产生）也有形态学方面的（萎缩）。在我们的研究中，脓毒症患者的DD相比其它疾病的患者的DD要低。这些结果与Jung等人[48]和Demoule等人[45]的研究结果一致，在这些作者的研究中显示，和腰肌的肌容量减少相比，脓毒症患者的膈肌的肌容量减少更易发生。
我们的研究有一定的局限性。首先，会有人提出异议，即超声是一种操作者依赖的技术。然而，我们评估了同一观察者和观察者之间的DD测量的重复性，并且发现二者的ICC均远高于0.75这个提示重复性表现非常好的阈值。这也进一步证实了此前其它研究者的结果[16，34，50]，即膈肌超声检查中同一个观察者和不同观察者之间的可重复性有较好的一致性。第二，我们DD测量的是右侧膈肌的DD值。我们之所以不选择左侧膈肌进行观察是基于其他研究的结果[49，50]，因为左侧脾脏提供的声窗较小，并且胃或结肠胀气经常损害左侧膈肌成像。第三，在脱机失败组DD没有重新评估。这种信息可能有助于确定脱机失败的根源是膈肌功能障碍还是有心脏或呼吸系统的原因。需要进一步的研究来评估脱机失败的患者相关方面的情况。第四，我们未能评估导致我们的患者脱机失败的原因。比如，此前存在心功能不全的患者可能因为心脏的原因脱机失败[51-53]，而慢性阻塞性肺病（COPD）的患者可能因为呼吸的原因而脱机失败，这些都是可以想见的。然而，我们认为，D-RSBI指数可能显示了膈肌的机械负荷与其应对负荷的能力的平衡，因此它可以应用在任何破坏这一平衡的病理机制中。第五，由于我们的病人是清醒的，我们不能排除他们在超声检查期间过度努力呼吸，导致出现“假性”DD值增大。然而，测量都是在Richmond躁动与镇静量表（RASS）评分介于-1 和 + 1 的患者中进行的。此外，深、浅，或不规则的呼吸被排除在测量之外，并且为了减少测量误差，每个数据记录均进行三次测量取平均值。最后，我们没有纳入急性颅脑损伤的患者，因为这些患者脱机拔管失败通常的原因是气道不能维持而不是呼吸力学[54]。D-RSBI可能不能推广到此类患者群体。
结论
我们得出结论，即，将DD与RR相结合，我们将它命名为D-RSBI（RR/DD），这一指数比传统的RSBI（RR/VT）预测脱机的结果更准确。以1.3为界值具有最佳的敏感度和特异度。我们的研究结果明确了浅快呼吸作为评估脱机诱导的患者应激的总体指标的重要性。未来的研究需要在更大的患者人群中验证D-RSBI临床预测脱机结果的诊断准确性。
CI：置信区间。D-RSBI：膈肌浅快呼吸指数。MIP：最大吸气压。MV：机械通气。OR：比值比。SBT：自主呼吸试验。