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为全面了解伊布替尼BTK/ITK双重作用机制对人体免疫系统的影响,科学家经过长期大量研究,综合分析了在伊布替尼治疗后,初治或复发/难治性CLL患者中的外周免疫细胞,尤其是T细胞数量及功能的变化特征。
一、伊布替尼有效恢复各免疫细胞亚群的数量
研究显示,传统化疗药物苯丁酸氮芥减少了循环中所有重要免疫细胞的数量(与健康献血者相比,P<0.0001),而伊布替尼使病理性升高的B/T/NKT细胞恢复正常;增加了典型单核细胞数量,使其接近于健康人群水平;并维持了NK细胞的数量。
二、伊布替尼有效恢复各分化期的T细胞数量
在CLL患者中,T细胞的发育亚群数量紊乱,分化终末期的T细胞增多,而Tnaive细胞减少。伊布替尼能显著恢复效应/记忆T细胞计数,使其接近健康人群水平,并维持CD4+/CD8+Tnaive细胞数量。在复发难治和一线CLL患者中的队列研究显示,伊布替尼使所有在发育阶段病理性升高的T细胞数量趋于正常。相比之下,苯丁酸氮芥减少了所有分化阶段的T细胞数量,包括已经过低的CD4+和CD8+Tnaive细胞。
三、伊布替尼有效逆转T细胞耗竭
T细胞耗竭的特征是功能减退和免疫应答减弱。CLL患者的效应T细胞和记忆T细胞经常由于CLL患者的B细胞的慢性激活以及与其他免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs的相互作用而出现耗竭。研究发现,CLL患者在治疗前有功能障碍的T细胞数量较高,包括衰竭T细胞(Texh)和长期活化T细胞(TLTA)。伊布替尼治疗后显著降低一线和复发难治CLL患者的功能障碍T细胞,同时显著降低免疫抑制细胞,进而缓解T细胞耗竭。