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【新智元导读】刚刚，分子生物学界引爆核弹级消息：人类的DNA，已经能由AI重新改写了！初创公司Profluent宣布开源了世界首个AI设计基因编辑器，成功编辑了人类细胞中的DNA。这可太科幻了，如果有机会，你会选择「改造」自己的DNA吗？
AI，能够重写人类基因组了？
就在刚刚，初创公司Profluent宣布，完全由AI设计的基因编辑器，已经成功编辑了人类细胞中的DNA。
在迄今最广泛的基于CRISPR的基因编辑系统数据集上，研究者训练了LLM。这些LLM产生的蛋白质，将几乎所有天然存在的CRISPR-Cas家族的多样性，扩大了4.8倍！
并且，基因编辑器在人类细胞中显示出了与SpCas9（一个示例基因编辑器）相当或更好的活性和特异性，同时距离超过400个突变。
这也就意味着，我们掌握了自己的基因组密码。未来的科学家，会比今天更精确、更快速地对抗疾病。
Profluent联创Ali Madani表示，「尝试用AI设计的生物系统，编辑人类DNA是一次科学登月之旅」。
「我们的成功表明，在未来，AI可精准设计出一系列定制的疾病治疗方案」。
论文预计将于下月，在美国基因与细胞治疗学会年会上发表。
这项技术和驱动ChatGPT的方法是一样的，它在分析大量生物数据后，创造了新的基因编辑器，包括科学家已经用于编辑人类DNA的微观机制。
加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学系教授兼系主任James Fraser介绍说，这些生物材料从未在地球上存在过，而Profluent的AI系统，正是从大自然中学习如何创造这些全新的东西。
如果这些技术继续发展，所产生的基因编辑器，或许会比我们人类经过数十亿年进化磨练的基因编辑器更灵活、更强大。
现在，Profluent表示正在开源OpenCRISPR-1编辑器，这也就意味着，个人、学术实验室和公司都能免费使用这些技术。
AI界常见的开源，可以加速新技术的产生。不过，对于生物实验室和制药公司来说，像OpenCRISPR-1这样的开源并不常见。
AI编辑蛋白质，为何意义重大
目前，蛋白质工程界想要复制功能性蛋白质，或者用「定向进化」来迭代修饰，通常还是需要从自然界中复制。
许多对人类有重大意义的蛋白质，都是我们偶然发现的，比如狗的胰岛素、酸奶设施中的Cas9和经常造成食物中毒的肉毒杆菌毒素。
大型生成蛋白质语言模型的作用，就是可以捕获使天然蛋白质发挥作用的基本蓝图。它们勾勒出一条捷径，可以绕过进化的随机过程，推动人类有意识地为特定目的设计蛋白质。
如果通过实验穷尽所有可能的序列变异，许多科学家几辈子时间都做不完。
然而，AI系统却能很轻松地探索整个搜索空间，发现功能性的基因编辑器。而且，只需要花几个小时！
全球首个开源基因编辑器，改写人类DNA
基因编辑器OpenCRISPR-1，由一个Cas9样蛋白质，和引导RNA（guide RNA）构成。
正如之前所述，它是完全由Profluent的AI大模型开发的。
在具体实现过程中，研究人员对26TB组装的「基因组」和「元基因组」数据库系统进行挖掘，整理出超100万个CRISPR操纵子（operon）的数据集。
而且，语言模型还为类Cas9效应蛋白定制了单引导RNA序列。
与原型基因编辑效应器SpCas9相比，几个生成的基因编辑器显示出，可比或改进的活性和特异性，同时在序列上相差400个突变。
最后，研究人员还证明了AI生成的基因编辑OpenCRISPR-1与碱基编辑的兼容性。
这项研究中的关键结果，具体如下。
AI生成4.8倍「CRISPR-Cas」蛋白质宇宙
生成蛋白质语言模型通常是在，大型涵盖多种系统发育和功能的天然蛋白序列的数据集上，进行预训练 。
这些模型能够生成，反映天然蛋白质分布和特性的真实蛋白质序列。
通过总结共性，研究人员发现了所有CRISPR-Cas蛋白的单一模型，能够生成跨家族的不同序列。
为了生成新型CRISPR-Cas蛋白，作者在CRISPR-Cas Atlas上微调了基于ProGen2的语言模型，由此平衡了蛋白家族的表示和序列簇大小。
从这个模型中，研究者生成了400万个序列。
其中一半是直接从模型生成的，另一半是由天然蛋白质N或C末端的最多50个残基提示，以引导向特定蛋白的生成。
为了评估其新颖性和多样性，作者使用MMseqs2对每个家族的生成序列和天然序列按70%的同一性进行了聚类。
结果发现，与CRISPR-Cas图谱中的天然蛋白相比，生成序列实现了4.8倍的多样性扩展。
对于天然蛋白质很少的家族，比如Cas13和Cas12a，生成序列的多样性分别增加了8.4倍和6.2倍。
虽然许多CRISPR-Cas蛋白已被用于基因组编辑 ，但Cas9仍是应用最广泛的一种。
为了生成类Cas9的新序列，研究人员从CRISPR-Cas图谱中采样，Cas9的N端或C端50个残基，对CRISPR-Cas模型进行了提示。
这里，作者使用了CRISPR-Cas Atlas中238917条Cas9序列，对另一个语言模型进行了微调。
生成的可存活代（n=542,042）与同一性为40%的天然Cas9聚类在一起，并用作构建最大似然系统发育树的输入（图2a）。
引人注目的是，生成的蛋白质主导了系统发育的格局，占系统发育总多样性的94.1%。
与整个CRISPR-Cas图谱相比，多样性增加了10.3倍（图2b）。
新的系统发生群分布在整个树中，这表明该模型捕捉到了Cas9的全部多样性，并没有过度拟合任何特定系。
生成的序列与CRISPR-Cas图谱的差异很大，与任何自然序列的平均同一性只有56.8%（图2c）。
总体而言，生成的序列与同一蛋白质簇中天然蛋白质的长度密切匹配，皮尔逊相关性为0.97（图2d）。
然后，研究者进一步将关注范围缩小到CRISPR-Cas9系统，并在CRISPR-Cas图谱中的238,917个Cas9蛋白上，训练了蛋白质语言模型。
使用这些模型，研究者生成了可与SpCas9互操作的Cas9样蛋白。也就是说，它们与基因组的相同部分（PAM）结合，并与相同的sgRNA相容，因此，它们可用于相同的应用。
研究者选择了其中48个生成的序列，用于在人类细胞中进行严格的功能表征。
最热门的OpenCRISPR-1，在靶向位点的活性与SpCas9相当（OpenCRISPR-1的编辑率为55.7%，SpCas9的编辑率为48.3%），但令人惊讶的是，在脱靶位点的编辑减少了95%（OpenCRISPR-1的编辑率为0.32%，SpCas9为6.1%）。
研究者们还发现，当与脱氨酶配对时，OpenCRISPR-1和SpCas9在精确编辑靶基因组中的单个碱基时，具有相似的活性和特异性。
最后，为了进一步优化所生成的核酸酶的活性，研究者还训练了一个模型来为任何给定的Cas9样蛋白生成相容的sgRNA。
AI，正在改善医疗保健
现在，全世界都有很多项目，在用AI技术改善医疗保健。
这个模型从氨基酸和核酸序列中学习，正是这些化合物，定义了科学家用来编辑基因的微观生物学机制。
本质而言，它就是分析了从自然界中提取的CRISPR基因编辑器的行为，学习了如何生成全新的基因编辑器。
人类编辑基因，还会有多远
目前，Profluent尚未对这些合成基因编辑器进行临床试验，因此尚不清楚它们是否能与CRISPR的性能相媲美，甚至超过CRISPR。
但他们的研究表明了，AI模型可以产生能够编辑人类基因组的东西。
真正的瓶颈在于，这项编辑器在用于临床治疗之前，还会因安全性、制造、监管审查产生极高的成本。
但是，随着学习越来越多的数据，生成式AI系统的潜力不可小觑。
如果Profluent的技术继续改进，终有一天，科学家们可以用更精确的方式编辑基因。
到那时，我们可能身处这样一个世界——许多药物和治疗方法，都能快速为个人量身定制。这是今天的人们所不敢想的。
长期以来，科学家们一直在警告：不要使用CRISPR进行人类增强！
因为，这是一项相对较新的技术，很可能会产生不良的副作用，比如引发癌症。而且还有些人会用于非道德的用途，比如转基因人类胚胎。
合成基因编辑器，也面临着这项问题。而如今，科学家们已经掌握了编辑胚胎所需的一切技术。
但Fraser博士表示，如果真的有人想用它们做坏事，也只会使用现有的东西，而非AI创建的编辑器。
参考资料：
https://www.profluent.bio/blog/editing-the-human-genome-with-ai