继 NATALEE 研究 4 年Landmark数据全人群4.9%的iDFS绝对获益，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于 9 月及 11 月先后批准 NATALEE 全人群适应症，并获得美国国家综合癌症网络（NCCN）1类推荐：瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2 阴性II-III期（具有高复发风险的）早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。该适应症涵盖三类人群：
1） 所有淋巴结阳性，
2）淋巴结阴性合并肿瘤大小 ＞5cm，
3）淋巴结阴性且肿瘤大小 2-5cm 合并 G3/G2 且 Ki-67≥20%/G2 且多基因检测高危。
此次欧洲肿瘤内科学会-亚洲年会（ESMO-ASIA）NATALEE 研究再度以口头报告形式披露亚裔人群数据，证实瑞波西利给亚裔 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者带来的疗效获益。
NATALEE 研究越战越勇，延长随访后，全体人群获益愈加明显
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，超过 90% 患者在诊断时处于疾病早期阶段，即 I-III 期[1]。HR+/HER2-是乳腺癌中占比最高的亚型，高达 70%[1]。在 CDK4/6 抑制剂获批前，辅助内分泌单药治疗是这类患者的标准术后治疗方案[1]。遗憾的是，尽管接受了标准内分泌治疗，仍有部分 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者会复发转移，进展为不可治愈的疾病。因此，在传统内分泌治疗基础上联合 CDK4/6 抑制剂辅助强化治疗是当前领域的重要探索方向。此前阿贝西利的 monarchE 研究[2]取得了阳性成果，但该研究仅纳入了淋巴结阳性患者（其中 N1 需要伴有以下至少一种风险因素：原发性浸润性肿瘤 ≥ 5 cm；肿瘤组织学分级 3 级；或中心实验室检测的 Ki67 指数 ≥ 20%）。德国回顾性研究显示[3]，2018 年 1 月-2020 年 12 月期间， 在 2 家中心接受完整手术切除的 1738 名 HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，43.0% 符合 NATALEE 研究的纳入标准，18.1% 符合 monarchE 研究的纳入标准。因此，monarchE 研究入组人群仅占真实世界中 HR+/HER2− 早期乳腺癌患者的一小部分。
2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以 LBA 的形式公布了 NATALEE 研究 4 年随访结果。ITT 人群中位随访时间为 44.2 个月，所有患者均已停止瑞波西利用药。其中 62.8% 的患者完成了瑞波西利全部三年治疗。该延长随访结果显示，与对照组相比，瑞波西利+内分泌治疗组针对意向治疗（ITT）人群的 iDFS 获益取得了进一步的扩大。4 年 iDFS 率的绝对获益率为 4.9%（88.5% vs 83.6%，P＜0.0001），并且在所有亚组患者（包括 N0、II 期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势[4]。尤其值得强调的是，在 NATALEE 纳入的 II 期亚组患者中，4 年 iDFS 率的绝对值获益达到 4.3%。N0 伴高危因素的患者 4 年 iDFS 率绝对值获益达到 5.1%。既往传统理念认为，处于 II 期或 N0 伴高危因素的患者复发风险较低，但通过 NATALEE 研究的对照组可看出，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）单药治疗 4 年时约有 10%～13% 的患者会出现 iDFS 事件，复发风险不容小觑。ESMO 大会中公布的 4 年 iDFS 数据再次证明了瑞波西利在这一人群中的确切疗效，降低了包括 N0 伴高危因素患者在内的 II-III 期患者的复发风险，打消了部分医生之前认为这一人群获益不够明显的疑虑。
瑞波西利 NATALEE 研究亚裔人群取得与 ITT 人群一致获益
亚裔乳腺癌患者与非亚裔乳腺癌患者有不同的临床特征。此次公布的 NATALEE 研究的亚组分析结果显示[5]，相对于意向治疗人群（ITT），亚裔人群绝经前或男性比例更高（62.2% vs 41.3%）, N2-3 患者比例更高（31.7% vs 17.4%），更高比例患者处于 III 期（75.7% vs 57.2%）以及更多患者接受过前线化疗（96.2% vs 86.4%）。
图 1 与非亚裔人群相比，亚裔人群在基线时的疾病负担更重
图 2 亚裔人群前线化疗率较高
从本次公布的研究结果中可以看到，在亚裔人群中，经过了中位随访 38.8 个月后，瑞波西利组相对于安慰剂组获得了与 ITT 人群一致性的获益（91.7% vs 87.5%，HR 0.63）。相对于安慰剂组，亚裔人群使用瑞波西利治疗后减少了 37% 的复发风险。远处复发风险（DDFS）也取得了相似的结果（91.9% vs 88.6%，HR 0.67）。
图 3 在亚裔和非亚裔人群中观察到瑞波西利带来的 iDFS 获益
图 4 瑞波西利对亚裔和非亚裔人群的 DDFS 获益一致
安全性方面，所有级别的中性粒细胞减少在亚裔人群中更常见（78.8% vs 60.3%），但亚裔人群中没有发生任何发热性粒细胞缺乏的病例。除此之外，在肝脏相关 AE、QT 间期延长、发热、疲乏、恶心等不良反应，亚裔人群中发生的比例相对较低。
图 5 瑞波西利对亚裔人群的总体安全性与已知一致
相对于 ITT 人群，亚裔人群因 AE 而暂停瑞波西利治疗或减量的患者比例更高，但因 AE 而停药的患者比例更低（14.4% vs 21.2 %）。在生活质量方面，不论是患者总体健康状态（GHS）还是身体功能，在 NATALEE 研究的亚裔亚组分析中，瑞波西利组和安慰剂组均未见明显差异。尽管在亚裔人群中，瑞波西利组的 AE 发生率较高，但停药率依然保持较低水平，且在总体健康状态和身体功能评分方面与对照组表现相当，并未给患者依从性和生活质量方面带来额外的挑战。
图 6 剂量调整和停药情况
图 7 在亚裔和非亚裔人群中，瑞波西利组和安慰剂组间 GHS 未见明显差异
图 8 在亚裔和非亚裔人群中，瑞波西利组和安慰剂组间身体功能未见明显差异
通过本次针对亚裔人群的数据分析可以看出，瑞波西利联合内分泌治疗也为亚裔患者带来了 iDFS 和 DDFS 的改善，这与在 ITT 人群中观察到的结果一致。这一分析结果证实了瑞波西利联合内分泌治疗在亚裔人群的出色疗效和安全性，有望为患者带来长期生存获益。随着瑞波西利在 FDA 和 EMA 相继获批 NATALEE 研究全人群适应症，并获得 NCCN 指南推荐（1 类推荐，首选），也希望其可早日在中国获批辅助治疗适应症并进入医保，惠及更多的患者。[1]Huppert LA, et.al. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023;73(5):480-515.
[2]Rastogi P, et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):987-993.[3]The Clinical Relevance of the NATALEE Study: Application of the NATALEE Criteria to a Real-World Cohort from Two Large German Breast Cancer Centers. Int J Mol Sci. 2023 Nov 15;24(22):16366.[4]Fasching P, ET AL. 2024 ESMO LBA13[5]Yeon Hee Park. 2024 ESMO-ASIA 2O
