沃利替尼

　　1. 研发背景与机制

　　沃利替尼（Volitinib, HMPL-504, AZD6094）是由上海和记黄埔医药自主研发的创新抗癌药，是一种小分子新型靶向治疗药物，同时也是高选择性c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。c-Met是MET基因编码的一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员。沃利替尼通过抑制c-Met的信号传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

　　2. 临床试验与疾病治疗

　　沃利替尼的全球开发计划包括非小细胞肺癌（NSCLC）与肾癌（RCC）。迄今为止，沃利替尼已在全球范围内逾1000名患者中开展研究，并在MET基因突变的非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠癌及胃癌患者中显示出较好的临床疗效及可接受的安全性。

　　沃利替尼片于2020年7月纳入CDE优先审评品种，适用于间质上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。关键试验为II期单臂沃利替尼治疗MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）试验，而该适应症在I期临床试验中已初步崭露头角。

　　沃利替尼在治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出色。临床试验数据显示，患者整体病情较重，但沃利替尼的客观缓解率和疾病控制率均较高，且安全性可靠。

　　3. 疗效与安全性

　　沃利替尼在临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性，且副作用相对较小，主要包括周围性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，且多为1-2级不良反应，整体可管可控。

　　替泊替尼（特泊替尼，Tepotinib）

　　1. 研发背景与机制

　　替泊替尼是一种MET酪氨酸激酶抑制剂，由德国默克制药研发。它通过抑制MET基因的异常激活（包括METex14跳跃改变、MET扩增、MET蛋白过度表达）来阻断致癌信号，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

　　2. 临床试验与疾病治疗

　　替泊替尼已在美国和日本获批用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者。

　　II期VISION试验（NCT02864992）纳入了69例MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，结果显示整体缓解率为43%，中位缓解持续时间10.8个月。在83例曾经接受过治疗的患者中，整体缓解率同样为43%，中位缓解持续时间达到了11.1个月。

　　3. 疗效与安全性

　　替泊替尼在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，且耐受性良好。常见的不良反应包括周围性水肿、恶心、腹泻、淀粉酶增加、ALT升高、AST升高、血肌酐升高、乏力、低白蛋白血症等。

卡马替尼仿制药CAPMACARE——图片来自海得康官网

　　卡马替尼（Capmatinib, INC280）

　　1. 研发背景与机制

　　卡马替尼是一种口服、高选择性的MET抑制剂，具有体内和体外活性。它通过抑制由缺乏外显子14的突变型MET变体驱动的癌细胞生长，进而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。

　　2. 临床试验与疾病治疗

　　卡马替尼主要用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。GEOMETRY mono-1试验（NCT02414139）的初步结果显示，在初治患者中，ORR为67.9%，DCR为78.3%；在接受过治疗的患者中，ORR为40.6%，DCR为96.4%。

　　对于METex14跳突伴脑转移患者，卡马替尼显著提高颅内缓解率；总的颅内缓解率（OIRR）为50%，其中两例患者达到完全缓解（CR），颅内疾病控制率（IDCR）达100%。

　　3. 疗效与安全性

　　卡马替尼在临床试验中展现出显著的抗肿瘤活性，且安全性总体良好。最常见的不良反应为外周水肿和谷丙转氨酶升高等，多为1-2级不良反应，整体可管可控。无致死性不良反应发生，无因不良反应导致的药物中断，治疗相关的严重不良反应发生率较低。

　　沃利替尼、替泊替尼和卡马替尼都是针对MET基因异常的高效靶向治疗药物，在临床试验中均表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。它们在治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者中具有重要作用。