洛拉替尼（Lorlatinib），作为一种高效且具有脑渗透性的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对ALK和ROS1靶点，并对多数已知的ALK和ROS1耐药突变表现出临床前活性。本研究旨在深入探究洛拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的抗肿瘤疗效及其安全性。

洛拉替尼仿制药孟加拉上市——图片来自海得康官网

　　本研究纳入了经组织学或细胞学确诊的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者（年龄≥18岁），无论其是否存在中枢神经系统（CNS）转移，且患者的东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态评分为2或更低（仅在研究的第一阶段限制为≤1）。全球范围内，来自12个国家的28家医院参与了此项研究。患者接受洛拉替尼100mg每日一次的治疗方案（仅在第一阶段采用剂量递增策略，从10mg每日一次逐渐增至100mg每日一次，而非两次），以21天为一个治疗周期，持续口服给药，直至研究者判定疾病进展、出现不可接受的毒性反应、患者撤回同意或死亡。研究的主要评估指标为整体和颅内的肿瘤反应，这些反应由独立中央审查机构进行客观评估。

　　在筛选的364名患者中，共有69名ROS1阳性非小细胞肺癌患者符合入组条件并参与了研究。其中，21名患者（30%）为TKI治疗初治，40名患者（58%）之前仅接受过克唑替尼治疗，而8名患者（12%）则之前接受过一种非克唑替尼的ROS1 TKI或两种及以上的ROS1 TKI治疗。中位缓解持续时间的估计值为21.1个月（四分位距IQR 15.2-30.3）。在未接受过TKI治疗的21名患者中，有13名（62%；95%置信区间CI 38-82）实现了客观缓解；在既往仅接受过克唑替尼治疗的40名患者中，有14名（35%；95% CI 21-52）获得了客观缓解。对于未接受过TKI治疗的11名伴有CNS转移的患者，7名（64%；95% CI 31-89）实现了颅内缓解；而在既往仅接受过克唑替尼治疗的24名伴CNS转移的患者中，有12名（50%；95% CI 29-71）获得了颅内缓解。

　　安全性分析结果显示，洛拉替尼最常见的副作用包括：
               高脂血症：包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症，是洛拉替尼最常见的副作用，发生率较高，但通常可以通过饮食调整或口服降脂药来控制。

　　中枢神经系统反应：如头痛、认知障碍、情绪变化、睡眠障碍等。这些反应在洛拉替尼治疗中较为常见，但大多数为轻到中度，且多数患者能够适应或通过剂量调整得到缓解。

　　水肿：洛拉替尼可能导致面部和四肢的水肿，这可能与药物引起的低钠血症有关。轻度水肿可通过调整饮食或采取物理措施（如抬高下肢）来缓解，重度水肿则可能需要调整药物剂量或停药处理。

　　其他：还包括胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、疲劳、关节疼痛、呼吸困难、皮疹等。这些反应在洛拉替尼治疗中也有报道，但大多数为轻到中度。未报告任何与治疗直接相关的死亡病例。

　　洛拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出了显著的临床活性，特别是对于那些存在CNS转移以及既往接受过克唑替尼治疗的患者。鉴于克唑替尼难治性患者的治疗选择相对有限，洛拉替尼有望成为这些患者的一种重要后续靶向治疗药物。