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四代EGFR抑制剂因可靶向C797S等突变而备受关注,然而四代EGFR抑制剂的开发并不顺利,BLU-945和BBT-176公布的临床数据都不理想,试验被暂停或终止,国内首个进入临床开发的第四代EGFR抑制剂TQB3804曾计划招募30例患者,然而至今仍未公布临床动态和结果。
黑暗中仍然迎来一丝曙光,可靶向多种突变类型的四代EGFR抑制剂BDTX-1535临床进展顺利,正在开展非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤临床试验。
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EGFR抑制剂易引起耐药
EGFR位于7号染色体上,该染色体由28个外显子组成。EGFR由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域(TM结构域)、近膜结构域(JM结构域)、结合配体的细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C末端组成。
BLU-945单药治疗结果显示:第15天的ctDNA检测时,绝大多数患者的T790M和C797X(主要为C797S)突变丰度下降(图2);能够观察到患者肿瘤体积缩小,其中2例患者达到了部分缓解,此次观察到临床获益有限,Blueprint解释可能是由于晚期疾病异质性和脱靶耐药性导致的。
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