转自：药时代

1)由于无法耐受的毒性而导致治疗效果不足。

2)由于疗效不足而导致治疗效果与当前护理标准相比无优势。

第一期我们已经分析了Upifitamab Rilsodotin (2016→2023；UpRi, XMT-1536；Mersana公司)、Enapotamab vedotin (2016→2020；AXL-107-MMAE；Genmab公司) 的结构设计、临床前/临床数据、终止原因。

本期我们将讨论Glembatumumab Vedotin (2006→2018；CDX-011, CR011vcMMAE；Celldex Therapeutics公司)、Depatuxizumab Mafodotin (2013→2019；ABT-414, Depatux-M；Abbvie公司)的相关数据及终止开发原因。

01

Glembatumumab Vedotin 

(CDX-011, CR011vcMMAE)

Glembatumumab Vedotin (CDX-011, CR011vcMMAE)由Celldex Therapeutics公司研发，管线生存期为2006-2018年。

CDX-011主要用于治疗表达糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)的癌症。Glembatumumab是一种完全人源化IgG2单克隆抗体(CR011)，通过HEK293细胞纯化得到的GPNMB胞外域结构(ECD)作为免疫原，利用XenoMouse技术[2]生成全人抗GPNMB mAb，其对纯化的GPNMB-ECD蛋白表现出52 nmol/L的Kd值[3]。实验表明，CR011单独给药并不能抑制表达GPNMB的黑色素瘤细胞系的生长，但与含有毒素(Saporin，皂草素)的二抗结合时，细胞的生长能够得到有效且特异性的抑制。

受上述实验结果的影响，为了能够产生适合癌症治疗的药物，后续采用非特异性偶联(TCEP还原链间二硫键)的方法，将Glembatumumab通过组织蛋白酶B可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)二肽linker与高效的微管抑制剂MMAE偶联缀合，平均DAR约为2.7[3, 4]。

通过流式细胞术检测发现，偶联后仍与表达GPNMB的SK-Mel-2黑色素瘤细胞保持良好的结合活性(图2A)。为了评估CDX-011是否特异性抑制表达GPNMB的黑色素瘤细胞的生长，通过克隆形成测定以评估CDX-011处理后的细胞活力。实验结果表明，CDX-011能够抑制GPNMB+的SKMel-2和SK-Mel-5黑色素瘤细胞系的生长(IC50分别为216和300 ng/mL，图2A)，但不抑制GPNMB-的LOXIMVI和TK-10细胞系生长(IC50均>1000 ng/mL，图2A)。

相比之下，当使用浓度高达1000 ng/mL时，MMAE偶联同种型对照抗体(IgG2-vcMMAE)不会抑制GPNMB+/-细胞系的生长。由于所有测试的细胞系对游离MMAE的敏感性大致相同(图2A)，因此这些结果表明GPNMB+细胞对CDX-011敏感性的增加并不是由于这些细胞对MMAE生长抑制作用的敏感性固有增加。

CDX-011于2006年6月22日进行Ⅰ期临床试验，2008年四月份开始Ⅱ期临床试验，2010年五月在美国获得快速审查资格(Fast Track Designation)用于治疗表达GPNMB的晚期、难治性或耐药性乳腺癌，2014年第一季度开展Ⅲ期临床试验，2018年4月18日Celldex宣布不再继续CDX-011的临床试验，主要原因是该临床试验的结果表明CDX-011与Xeloda® (capecitabine)相比对转移性三阴性乳腺癌(GPNMB高表达)的疗效并未到达主要终点[7]。这期间开展了多项临床试验(表1)，其临床试验结果多不尽人意[8-13]。

在CDX-011中期临床试验失败后，Celldex宣布裁员20%。除CDX-011开发计划终止后，该公司宣布还将取消正在进行的CDX-014开发[14]。该款ADC以TIM-1为靶点，目前正处于肾细胞癌和透明细胞卵巢癌的早期I期开发阶段。

02

Depatuxizumab Mafodotin

(ABT-414, Depatux-M)

Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414)由Abbvie公司研发，管线生存期为2013-2019年。

ABT-414靶向表皮生长因子受体(EGFR)，其主要适应症为星形胶质瘤。ABT-414主要由ABT-806和MMAF通过不可裂解linker (Maleimido Caproyl, MC)偶联组成，其偶联方式为非特异性链间Cys偶联，DAR~3.8[15]。

ABT-806是单体mAb806的人源化形式，可结合EGFR CR1结构域中的隐匿表位，该表位在表达扩增和过表达的野生型EGFR或缺失突变型EGFR变体III的肿瘤中多见[16]。ABT-806的正常组织结合率较低，已在I期试验中得到证实，其中ABT-806在最高测试剂量(24 mg/kg)下具有良好的耐受性，并且没有出现特征性EGFR抑制剂涉及的皮肤病不良事件[17]。此外，ABT-806具有较长的半衰期，并呈现剂量依赖性的药代动力学特征。因此，ABT-806是一种极具吸引力的候选药物，可用作ADC的构建，向表达野生型或突变型EGFR的肿瘤细胞递送有效的细胞毒性载荷，从而降低对正常组织的细胞毒性。

在共表达扩增的EGFR野生型和EGFRvIII的GBS PDX模型SN0199和表达野生型EGFR的SN0207中评估ABT-414活性，在SNO199和SNO207模型中，ABT-414治疗均引起显着的肿瘤生长抑制(SN0207，87% TGImax；SN0199，96% TGImax)和消退(图6B)。

ABT-414临床的失败是否与其适应症有关，毕竟GBS属于脑部肿瘤，ABT-414透过血脑屏障(BBB)的效率可能是影响疗效的重要因素。针对此问题，AbbVie采用ABT-806进行研究，注射(IV)后到达大脑的皮质层和深层皮质下结构，同时也验证了ABT-414，注射后可与EGFR+ GBM植入物结合[22]。但是，异种移植物的位置差异以及实际肿瘤的微环境是否会对ABT-414脑内暴露程度有影响并未进行更深一步的研究。

主要参考文献 

1. Maecker, H., et al., Exploration of the antibody–drug conjugate clinical landscape. mAbs, 2023. 15(1): p. 2229101.

2. Foltz, I.N., K. Gunasekaran, and C.T. King, Discovery and bio-optimization of human antibody therapeutics using the XenoMouse® transgenic mouse platform. Immunol Rev, 2016. 270(1): p. 51-64.

3. Tse, K.F., et al., CR011, a fully human monoclonal antibody-auristatin E conjugate, for the treatment of melanoma. Clinical Cancer Research, 2006. 12(4): p. 1373-1382.

4. Doronina, S.O., et al., Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol, 2003. 21(7): p. 778-84.

5. Naumovski, L. and J.R. Junutula, Glembatumumab vedotin, a conjugate of an anti-glycoprotein non-metastatic melanoma protein B mAb and monomethyl auristatin E for the treatment of melanoma and breast cancer. Curr Opin Mol Ther, 2010. 12(2): p. 248-57.

6. Pollack, V.A., et al., Treatment parameters modulating regression of human melanoma xenografts by an antibody–drug conjugate (CR011-vcMMAE) targeting GPNMB. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2007. 60(3): p. 423-435.

7. https://ir.celldex.com/news-releases/news-release-details/celldexs-metric-study-metastatic-triple-negative-breast-cancer-0.

8. Vaklavas, C. and A. Forero, Management of metastatic breast cancer with second-generation antibody-drug conjugates: focus on glembatumumab vedotin (CDX-011, CR011-vcMMAE). BioDrugs, 2014. 28(3): p. 253-63.

9. Hasanov, M., et al., A Phase II Study of Glembatumumab Vedotin for metastatic Uveal Melanoma. Cancers, 2020. 12(8): p. 2270.

10. Ott, P.A., et al., A phase 2 study of glembatumumab vedotin, an antibody-drug conjugate targeting glycoprotein NMB, in patients with advanced melanoma. Cancer, 2019. 125(7): p. 1113-1123.

11. Vahdat, L.T., et al., Glembatumumab vedotin for patients with metastatic, gpNMB overexpressing, triple-negative breast cancer (“METRIC”): a randomized multicenter study. npj Breast Cancer, 2021. 7(1): p. 57.

12. Yardley, D.A., et al., EMERGE: A Randomized Phase II Study of the Antibody-Drug Conjugate Glembatumumab Vedotin in Advanced Glycoprotein NMB–Expressing Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2015. 33(14): p. 1609-1619.

13. Kopp, L.M., et al., Phase II trial of the glycoprotein non-metastatic B-targeted antibody–drug conjugate, glembatumumab vedotin (CDX-011), in recurrent osteosarcoma AOST1521: A report from the Children's oncology Group. European Journal of Cancer, 2019. 121: p. 177-183.

14. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02837991.

15. Phillips, A.C., et al., ABT-414, an Antibody–Drug Conjugate Targeting a Tumor-Selective EGFR Epitope. Molecular Cancer Therapeutics, 2016. 15(4): p. 661-669.

16. Reilly, E.B., et al., Characterization of ABT-806, a Humanized Tumor-Specific Anti-EGFR Monoclonal Antibody. Mol Cancer Ther, 2015. 14(5): p. 1141-51.

17. Cleary, J.M., et al., A phase 1 study of ABT-806 in subjects with advanced solid tumors. Invest New Drugs, 2015. 33(3): p. 671-8.

18. Lassman, A.B., et al., Depatuxizumab mafodotin in EGFR-amplified newly diagnosed glioblastoma: A phase III randomized clinical trial. Neuro-Oncology, 2022. 25(2): p. 339-350.

19. Reardon, D.A., et al., Efficacy and safety results of ABT-414 in combination with radiation and temozolomide in newly diagnosed glioblastoma. Neuro Oncol, 2017. 19(7): p. 965-975.

20. Parrozzani, R., et al., Corneal side effects induced by EGFR-inhibitor antibody-drug conjugate ABT-414 in patients with recurrent glioblastoma: a prospective clinical and confocal microscopy study. Ther Adv Med Oncol, 2020. 12: p. 1758835920907543.

21. Parrozzani, R., et al., Ocular Side Effects of EGFR-Inhibitor ABT-414 in Recurrent Glioblastoma: A Long-Term Safety Study. Front Oncol, 2020. 10: p. 593461.

22. Naseri Kouzehgarani, G., et al., Biodistribution Analysis of an Anti-EGFR Antibody in the Rat Brain: Validation of CSF Microcirculation as a Viable Pathway to Circumvent the Blood-Brain Barrier for Drug Delivery. Pharmaceutics, 2022. 14(7): p. 1441.